Пол Джиаматти закончил в 1989 году Йельский университет со степенью бакалавра английского языка. После этого поступил в Йельскую драматическую школу, где получил звание магистра искусств. Выступал во многих театральных постановках, в том числе и на Бродвее, затем начал появляться в небольших ролях в театре и кино в начале 1990-х.
Критики заметили Джиаматти после главной роли в фильме 2003 года «Американское великолепие», но настоящее признание профессионального сообщества и зрителей он получил в 2004 году после выхода независимой трагикомедии «На обочине». За роль находящегося в депрессии писателя, отправившегося в путешествие по винодельческим районам Калифорнии, Джиаматти получил номинацию на «Золотой глобус» и премию Independent Spirit. Затем Джиаматти появился в спортивной драме «Нокдаун», за которую получил номинацию на премию «Оскар» в категории «Лучшая мужская роль второго плана». За эту роль он также был номинирован на «Золотой глобус» и отмечен премией Гильдии киноактёров США.
Среди других известных работ Пола Джиаматти — «Девушка из воды» (2006), «Иллюзионист» (2006), «Пристрели их» (2007). За роль в фильме «Версия Барни» (2010) Пол Джиаматти получил свой второй «Золотой глобус» — как лучший актёр комедии или мюзикла.
Первый «Золотой глобус» достался Джиаматти в 2008 году за роль в сериале «Джон Адамс». За эту работу он также получил свою первую премию «Эмми» и премию Гильдии киноактёров. Всего в 2008 году Пол Джиаматти был номинирован на 45 наград, 26 из которых выиграл.
