Джордж Тимоти Клуни родился в Лексингтоне, штат Кентукки. По примеру кузена Мигеля Феррера, Джордж решил стать актёром, хотя по профессии он, как и отец, журналист телевидения. Ни отец, ни мать от решения сына в восторг не пришли и отказались поддерживать его в этом начинании. После года неудач, отказов и жизни у тети Розмари (известной в пятидесятых годах джазовой певицы) ему удалось начасть сниматься, но пока безуспешно. Прорывом стала роль в телесериале «Скорая помощь». Спустя пять сезонов, по истечении контракта в 1999 году Джордж покинул сериал. Первой работой Клуни в кино стал культовый фильма «От заката до рассвета».
В 1989 году Джордж женился на актрисе, чье имя по-русски звучит несколько странно — Талия Бальзам. Но через три года с браком было покончено. Джордж объявил, что отныне признает только сожительство, а детей от него вообще никто и никогда не дождется.
В 2002 году состоялась премьера режиссёрского дебюта Джорджа Клуни — «Признания опасного человека». Фильм, основаный на автобиографии известного телевизионного продюсера Чака Барриса, получил одобрение зрителей и критики, хотя и не собрал большой кассы.
В 2005 Клуни продолжил свою режиссёрскую карьеру, сняв телевизионную драму «Доброй ночи и удачи» о временах маккартизма в Америке. За этот фильм Клуни был номинирован на «Оскар» как лучший режиссёр и лучший сценарист. Одновременно в том же году он получил номинацию на «Оскар» за роль второго плана в собственной продюсерской работе «Сириана». Клуни стал первым человеком в истории премии, который был номинирован на награды «Лучший режиссёр» и «Лучшая мужская роль второго плана» в один год. За «Сириану» Клуни получил свою первую и пока единственную статуэтку.
После успеха «Доброй ночи и удачи» Клуни сказал, что планирует посвящать больше времени режиссёрской работе. «Режиссерская индустрия, — отметил Клуни, — отличное место, чтобы стареть».
В 2008 Клуни снял картину «Кожаные головы», в которой также сыграл главную роль.
Среди поклонников актёра лучшей ролью считается роль Дэнни Оушена в трилогии о «Друзьях Оушена». Критики также отмечали его главную роль в драме «Майкл Клейтон», за которую он получил номинацию на Оскар, а также роль в фильме братьев Коэнов«О, где же ты, брат?». Необычное сходство актёра с Донатосом Бонионисом стали отмечать после американской версии «Соляриса».
